Guerir - Vectorologie et voies d’administration
Situation en 1987 :
Le concept de thérapie génique étant à peine connu, le développement de vecteurs pour transporter le gène-médicament est balbutiant.
Objectifs :
- Rechercher et concevoir des vecteurs performants pour transporter le gène-médicament au cœur des cellules ; rechercher de nouvelles voies d’administration
- Améliorer le processus de développement et de production pour les essais pré-cliniques et cliniques
Crédit photographique : ©AFM/L. Audinet
Actions :
Dès 1990, l’AFM subventionne des travaux de recherche sur le ciblage cellulaire spécifique par les rétrovirus.
- 1991 : financement du laboratoire protégé (type P3) à l’Institut Gustave Roussy
- 1997 : Généthon, le laboratoire de l’AFM réoriente ses activités vers la mise au point des outils de thérapie génique : recherche, développement et production de vecteurs.
- 1997 : Sous l’impulsion de l’AFM, mise en place du réseau GVPN (Gene Vector Production Network) ...
- 1998-2003 : la recherche et la production de vecteurs
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Résultats :
- des progrès importants ont été réalisés dans la mise au point des vecteurs, viraux ou artificiels. Une nouvelle génération de vecteurs viraux, les AAV est en pleine expansion pour délivrer efficacement et durablement les gènes dans les différents organes et muscles. Les lentivirus succèdent aux rétrovirus jugés trop risqués du fait de leur intégration aléatoire dans l’ADN et posant le risque de cancérisation.
- Des nouvelles voies d’administration du gène thérapeutique (voie intra-vasculaire locorégionale, électroporation, sonoporation) sont apparues et doivent être validées sur le plan clinique. Ainsi, la nouvelle technique d’administration intravasculaire (Pathway IV) est capable de délivrer les plasmides (vecteurs ADN réputés peu efficaces, mais particulièrement sûrs) dans les membres entiers. Un essai clinique est en préparation pour 2007 pour la validation de l’administration intraveineuse Pathway IV pour la myopathie de Duchenne. Cette méthode est utilisée dans d’autres applications et avec d’autres vecteurs. C’est le cas de l’approche par saut d’exon par AAV-U7 pour la myopathie de Duchenne développée à Généthon.
- En cinq ans, le réseau GVPN a fourni près de 3000 lots à des équipes de recherche françaises ou internationales. Il a notamment répondu à l’ensemble des besoins exprimés par les laboratoires de l’INSERM en France. Les vecteurs fournis (lentivirus, adénovirus, AAV, plasmides) ont permis de travailler sur plus de 80 maladies génétiques et acquises. Le savoir-faire dans la production de vecteurs pré-cliniques s’est répandu dans les laboratoires.
- Les sites de production de lots cliniques à grande échelle se développent.
Généthon est devenu en 2005 « établissement de thérapie génique et cellulaire » en obtenant l’autorisation de production de lots cliniques de vecteurs et de cellules. Un 1er lot clinique de vecteurs AAV pour l’essai de thérapie génique pour la gamma-sarcoglycanopathie, produit par Harvard Medical School, a été certifié et libéré par Généthon en juin 2006.
Le laboratoire de thérapie génique du Pr Moullier se prépare également à pouvoir produire des lots de vecteurs à usage clinique.
Défis :
- faire en sorte que les laboratoires du réseau puissent s’autofinancer
- Inscrire le réseau de production dans un cadre européen (un des objectifs du réseau d’excellence européen TREAT-NMD)
- Nouer les partenariats industriels pour la production à grande échelle de vecteurs.
Crédit photographique : ©AFM/J.P. Pouteau
Documents sources :
Base de données bibliographique, en accès libre, dédiée au muscle et aux maladies neuromusculaires, Myobase contient plus de 29.000 documents.
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